Tế bào CAR T đã xóa sổ viêm khớp dạng thấp ở 3 bệnh nhân đã thử hết mọi phương pháp điều trị

Viêm khớp dạng thấp đã đánh bại mọi phương pháp điều trị thử nghiệm trên sáu bệnh nhân tại bệnh viện Charité ở Berlin — từ bốn đến tám loại sinh phẩm và thuốc nhắm đích trong suốt mười năm, không loại nào đủ hiệu quả. Sau đó, mỗi người được truyền một liều tế bào đã được biến đổi gene để săn lùng các tế bào miễn dịch đang gây bệnh cho họ. Ba trong số họ không cần dùng thêm bất kỳ loại thuốc nào kể từ đó.

Phương pháp điều trị này là mivocabtagene autoleucel (miv-cel), một sản phẩm tế bào CAR T nhắm mục tiêu CD19 vốn được phát triển cho ung thư máu. Trong viêm khớp dạng thấp, các tế bào B nhớ gây bệnh — những tế bào miễn dịch nhận nhầm mô của cơ thể là vật lạ và liên tục kích hoạt viêm — mang cùng dấu hiệu bề mặt CD19 mà liệu pháp này được thiết kế để theo dõi. Các tế bào đã tìm thấy chúng.

Cả sáu bệnh nhân đều thấy mức độ hoạt động của bệnh giảm rõ rệt. Ba bệnh nhân đạt được tình trạng thuyên giảm bền vững mà không cần bất kỳ loại thuốc điều trị viêm khớp dạng thấp nào trong tối đa 12 tháng. Một bệnh nhân thứ tư có cải thiện ban đầu trước khi bệnh tái phát. Các tự kháng thể — những phân tử báo hiệu hệ miễn dịch đang tấn công cơ thể — đã giảm hơn 90% trên toàn nhóm.

Bài viết nên đọcMột năm dùng thuốc đã trì hoãn viêm khớp dạng thấp bốn năm ở người có nguy cơ cao

Liệu pháp thực sự làm gì

Viêm khớp dạng thấp được thúc đẩy bởi các tế bào B nhớ tồn tại lâu dài, đã tích tụ qua nhiều năm trong mô khớp, tủy xương và hạch bạch huyết. Những tế bào này ghi nhớ tín hiệu sai lầm đã bảo chúng tấn công sụn và màng hoạt dịch của cơ thể, và chúng tiếp tục lặp lại tín hiệu đó. Các phương pháp điều trị hiện có — từ methotrexate đến sinh phẩm ngăn chặn tín hiệu viêm — chỉ kìm hãm hậu quả của sai lầm đó. Không phương pháp nào xóa được trí nhớ đó.

CD19 là một protein bề mặt có trên tế bào B ở hầu hết các giai đoạn phát triển của chúng. Nó hoạt động như một loại thẻ tên đánh dấu chúng để tiêu diệt bởi tế bào CAR T, bất kể các tế bào B đó khỏe mạnh hay gây bệnh. Việc truyền liệu pháp gây ra sự suy giảm gần như hoàn toàn tế bào B trong máu và mô.

Điều xảy ra tiếp theo mới là yếu tố khiến thử nghiệm này khác biệt. Thay vì duy trì trạng thái suy giảm, hệ thống tế bào B tái sinh từ các tế bào tiền thân ngây thơ (naive) không mang dấu vết nào của tín hiệu bệnh ban đầu. Khi nhóm nghiên cứu tại Charité đo lường các tế bào quay trở lại, chúng chủ yếu là các tế bào ngây thơ. Các tự kháng thể đặc trưng của viêm khớp dạng thấp — kháng thể kháng protein citrulline (ACPA) — không còn phát hiện được ở hầu hết bệnh nhân. Và các kháng thể bảo vệ từ các lần tiêm chủng trước đó chống thủy đậu và uốn ván vẫn còn nguyên vẹn, cho thấy các tế bào plasma tồn tại lâu dài cung cấp miễn dịch nền tảng đã được bảo toàn.

Cách thức thử nghiệm được thiết kế

Thử nghiệm COMPARE giai đoạn 1 đã tuyển sáu bệnh nhân — ba nữ, ba nam, từ 31 đến 69 tuổi — mắc viêm khớp dạng thấp dương tính với ACPA, những người đã thất bại với từ bốn đến tám liệu pháp nhắm đích hoặc sinh phẩm trước đó. Tất cả các thuốc điều chỉnh bệnh đều được ngừng trước khi điều trị. Mỗi bệnh nhân nhận một đợt hóa trị liệu làm cạn kiệt tế bào lympho để dọn sạch quần thể tế bào miễn dịch hiện có, sau đó là một lần truyền miv-cel duy nhất.

Thời gian theo dõi kéo dài từ 36 đến 52 tuần. Các nhà nghiên cứu, dẫn đầu bởi Giáo sư David Simon và Giáo sư Gerhard Krönke tại Khoa Thấp khớp và Miễn dịch lâm sàng của Charité, đã hợp tác với Trung tâm Nghiên cứu Thấp khớp Đức (DRFZ).

“Mức độ hoạt động của bệnh giảm rõ rệt ở cả sáu bệnh nhân,” Giáo sư Krönke báo cáo. “Ba bệnh nhân đã thuyên giảm bền vững mà không cần bất kỳ loại thuốc nào.”

Các tác dụng phụ rất hạn chế. Mọi người tham gia đều trải qua hội chứng giải phóng cytokine — một phản ứng viêm tạm thời là phản ứng dự kiến khi truyền CAR T — nhưng cả sáu trường hợp đều ở mức nhẹ đến trung bình. “Chúng tôi chỉ quan sát thấy hội chứng giải phóng cytokine tạm thời, từ nhẹ đến trung bình ở tất cả người tham gia,” Tiến sĩ Marie Luise Hütter-Krönke, người giám sát đánh giá an toàn, cho biết. Không bệnh nhân nào phát triển các biến chứng thần kinh nghiêm trọng. Nhiễm trùng rất hiếm gặp.

So sánh với điều gì

Liệu pháp tế bào CAR T đã được sử dụng để điều trị ung thư máu từ năm 2017, khi sản phẩm đầu tiên nhận được sự chấp thuận của FDA. Ở những bệnh nhân đó, giải phóng cytokine thường nghiêm trọng, đôi khi cần chăm sóc tích cực. Phản ứng nhẹ hơn trong thử nghiệm tại Charité phản ánh một khác biệt chính: bệnh nhân ung thư thường mang số lượng lớn tế bào ác tính, tất cả đều phản ứng đồng thời với liệu pháp truyền; bệnh nhân viêm khớp dạng thấp mang ít tế bào B gây bệnh hơn, do đó phản ứng của hệ miễn dịch ít dữ dội hơn theo tỷ lệ tương ứng.

Viêm khớp dạng thấp ảnh hưởng đến khoảng 18 triệu người trên toàn thế giới. Các phương pháp điều trị đầu tay hiện tại kìm hãm hoạt động bệnh ở nhiều bệnh nhân, nhưng khoảng 30 đến 40% những người bị viêm khớp dạng thấp nặng không đạt được kiểm soát đầy đủ ngay cả với nhiều loại sinh phẩm. Các bệnh nhân tại Charité đã thất bại với các liệu pháp làm suy giảm tế bào B hiện có — bao gồm rituximab — và được chọn lọc cụ thể vì các lựa chọn khác đã cạn kiệt.

Ba trong số sáu người đạt được thuyên giảm bền vững trong nhóm đối tượng đó là một kết quả chưa từng có trong ngành thấp khớp học. Chưa có can thiệp nào trước đây tạo ra tình trạng thuyên giảm không cần thuốc ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp kháng trị.

Những điều thử nghiệm chưa giải quyết

Sáu bệnh nhân là cơ sở bằng chứng. Mẫu đó phù hợp cho một thử nghiệm an toàn giai đoạn 1 nhưng không thiết lập được hiệu quả. Ba bệnh nhân thuyên giảm có thể là những cá nhân phản ứng bất thường tốt; một người tái phát sau đáp ứng ban đầu cho thấy liệu pháp không hiệu quả với tất cả mọi người.

Độ bền vững của sự thuyên giảm sau 12 tháng vẫn chưa được biết. Viêm khớp dạng thấp là một bệnh mãn tính, và có khả năng các tế bào B nhớ gây bệnh có thể tái xuất hiện từ các khoang chứa mô — đặc biệt là trong mô khớp — mà liệu pháp truyền đã không loại bỏ hoàn toàn.

“Hệ thống tế bào B về cơ bản khởi đầu mới,” Tiến sĩ Hütter-Krönke nhận xét. “Liệu trang giấy trắng đó có được giữ nguyên lâu dài hay không phụ thuộc vào môi trường bệnh mà các tế bào mới gặp phải.”

Miv-cel là một liệu pháp tự thân: nó được sản xuất từ chính tế bào T của mỗi bệnh nhân, một quy trình mất vài tháng. Chi phí và thời gian sản xuất khiến nó không thể tiếp cận được với hầu hết bệnh nhân trên toàn cầu. Việc so sánh trực tiếp với các lựa chọn ít tốn kém tài nguyên hơn vẫn chưa được thực hiện.

Các câu hỏi thường gặp về liệu pháp CAR T và viêm khớp

Liệu pháp CAR T có được chấp thuận cho viêm khớp dạng thấp không? Không. Mivocabtagene autoleucel chưa được chấp thuận cho bất kỳ bệnh tự miễn nào. Thử nghiệm COMPARE là một nghiên cứu giai đoạn 1. Phê duyệt theo quy định sẽ yêu cầu các thử nghiệm có đối chứng lớn hơn chứng minh hiệu quả và an toàn lâu dài.

Điều này khác với liệu pháp CAR T cho ung thư như thế nào? Cơ chế là giống nhau: các tế bào T được biến đổi gene theo dõi một dấu hiệu bề mặt trên các tế bào gây bệnh và loại bỏ chúng. Trong ung thư máu, các tế bào đó là ác tính và nhiều. Trong viêm khớp dạng thấp, chúng là các tế bào B nhớ có nguồn gốc bình thường nhưng mang đặc tính gây hại. Phản ứng viêm của cơ thể nhẹ hơn theo tỷ lệ, điều này giải thích tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng thấp hơn.

Liệu pháp có phá hủy hệ miễn dịch không? Không. Các tế bào B mang CD19 bị loại bỏ; hệ miễn dịch sau đó tái sinh từ các tế bào tiền thân ngây thơ không có trí nhớ bệnh. Các kháng thể bảo vệ từ các lần tiêm chủng trước đó được bảo toàn ở cả sáu bệnh nhân.

Điều này có thể hiệu quả với các bệnh tự miễn khác không? Có thể. Lupus, viêm cơ do viêm, và xơ cứng bì hệ thống có chung một cơ chế do tế bào B thúc đẩy. Các thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh này đang được tiến hành tại nhiều trung tâm. Chưa có kết quả công bố nào.

Thử nghiệm COMPARE giai đoạn 2 sẽ tuyển thêm mười bệnh nhân và so sánh trực tiếp miv-cel với một loại thuốc nhắm mục tiêu tế bào B đã được chấp thuận. Dự kiến bắt đầu tuyển bệnh trước cuối năm 2026.

Ba bệnh nhân vẫn không cần dùng thuốc. Câu hỏi mà giới chuyên môn đang theo dõi không còn là liệu CAR T có thể loại bỏ viêm khớp kháng trị hay không, mà là sự tái lập trạng thái mới này kéo dài bao lâu.

Tham khảo: Albach FN và cộng sự, “CD19 CAR T cell therapy for treatment-refractory seropositive rheumatoid arthritis: a phase 1 trial,” Nature Medicine, 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04603-3

Thẻ: autoimmune disease, clinical trial, rheumatoid arthritis, CAR T cell therapy, cell therapy, Charité

Nội dung tương tự

Các tế bào hỗ trợ não từng được cho là không thể thay thế — não người trưởng thành đang thay thế chúng

Chặn một protein duy nhất biến tế bào miễn dịch thành vũ khí tiêu diệt ung thư hiệu quả hơn

Não bộ bị cô lập khỏi hệ miễn dịch — nhưng tủy xương sọ có kế hoạch khác

Chủ Quyền Trao Đổi Chất: Cuộc Cách Mạng Triple-G Đang Định Hình Lại Sinh Học Con Người

Viết lại mã tế bào: dinh dưỡng gene học và cuộc chiến chống lại sự tái lập trình viêm nhiễm

Casey Harrell mất giọng vì ALS — implant não giúp ông nói 3.800 giờ