Một phần tư số nơ-ron của thai nhi mang ADN hư hỏng, phần lớn biến mất sau khi chào đời

Trước khi em bé chào đời, khoảng một phần tư số tế bào thần kinh trong vỏ não đang phát triển mang một bộ gen bị xáo trộn nghiêm trọng, với những đoạn dài trên nhiều nhiễm sắc thể bị nhân đôi hoặc bị mất. Đến giai đoạn sơ sinh, phần lớn các tế bào đó đã biến mất.

Đó là phát hiện trọng tâm của một nhóm nghiên cứu tại Boston Children’s Hospital và Harvard Medical School, những người đã đọc DNA của từng tế bào thần kinh riêng lẻ, lần lượt từng tế bào một, lấy từ thai nhi, trẻ em và người trưởng thành. Kết quả cho thấy não bộ tự tiến hành một đợt kiểm tra chất lượng di truyền đối với chính các tế bào của mình vào quãng thời gian quanh lúc sinh, đồng thời đặt ra khả năng rằng khi cơ chế kiểm tra này trục trặc, nó có thể góp phần gây ra tự kỷ, động kinh và các rối loạn phát triển thần kinh khác.

Những con số khiến chính các nhà nghiên cứu cũng bất ngờ. Ở những bộ não được lấy mẫu trước khi sinh, trung bình 25,9% tế bào thần kinh vỏ não, và tới 46% ở một thai nhi, mang thứ mà các nhà nghiên cứu gọi là biến thể số lượng bản sao lan rộng: sự thừa hoặc thiếu các đoạn DNA trải rộng trên hơn một nhiễm sắc thể. Ở những bộ não được lấy mẫu sau khi sinh, tỷ lệ này giảm xuống còn khoảng 6,2%, tức giảm hơn bốn lần.

“Chúng tôi hoàn toàn không lường trước được rằng chúng lại phổ biến đến vậy ở giai đoạn phát triển sớm”, Christopher Walsh, nhà thần kinh học và di truyền học tại Boston Children’s Hospital, đồng tác giả chính cấp cao của công trình, cho biết. Kết quả bất ngờ đến mức nhóm đã dành nhiều năm kiểm chứng xem nó có thật hay không trước khi công bố.

Biến thể số lượng bản sao đúng như tên gọi của nó. Phần lớn các gen có hai bản sao, mỗi bản đến từ cha hoặc mẹ. Một tế bào mang biến thể sẽ có một hoặc ba bản sao của một đoạn DNA thay vì hai, điều này làm thay đổi lượng protein mà các gen đó tạo ra. Tế bào thần kinh đặc biệt nhạy cảm với kiểu thay đổi liều lượng này, và các biến thể số lượng bản sao di truyền là nguyên nhân đã được biết đến của tự kỷ, tâm thần phân liệt, động kinh và khuyết tật trí tuệ.

Cách nhóm nghiên cứu đọc bộ gen của từng tế bào thần kinh

Nghiên cứu sử dụng mô não sau tử vong từ các ngân hàng mô, chủ yếu là NIH NeuroBioBank. Mẫu trước sinh lấy từ thai nhi có tuổi thai từ 14 đến 25 tuần. Mẫu sau sinh trải dài từ trẻ sơ sinh đến những người từ 90 tuổi trở lên. Để chắc chắn chỉ quan sát các tế bào thần kinh trưởng thành, các nhà nghiên cứu đã cắt riêng mảng vỏ (cortical plate), lớp nơi tế bào thần kinh định cư sau khi ngừng phân chia, và xác nhận rằng 98% số tế bào được tách ra là tế bào thần kinh.

Giải trình tự toàn bộ bộ gen từ một tế bào đơn lẻ rất tốn kém, vì vậy nhóm đã thiết kế một phương pháp rẻ hơn, đọc DNA của mỗi tế bào thần kinh ở độ sâu rất thấp, gần giống một bức ảnh độ phân giải thấp của bộ gen. Như vậy là đủ để phát hiện những đoạn nhân đôi và mất đoạn lớn, dù không phát hiện được các đột biến nhỏ. Họ áp dụng phương pháp này cho 1.526 tế bào thần kinh từ 16 người và chỉ giữ lại 1.248 bộ gen vượt qua các bộ lọc chất lượng nghiêm ngặt, vốn được thiết kế để ngăn những tế bào đang chết hoặc bị thoái hóa bị nhầm là tế bào đột biến.

Sau đó, họ lặp lại nghiên cứu bằng một phương pháp thứ hai, độc lập, đọc DNA sâu hơn khoảng mười lần, trên 831 tế bào thần kinh khác từ 12 người. Bức tranh vẫn như cũ: 33,1% tế bào thần kinh mang biến thể lan rộng trước khi sinh và 7,2% sau khi sinh, tức giảm 4,6 lần.

Bằng chứng thứ ba đến từ kính hiển vi. Trong các lát cắt não thai nhi, khoảng 6% nhân tế bào ở mảng vỏ nằm cạnh các vi nhân, những túi nhỏ chứa các mảnh nhiễm sắc thể bị đặt sai chỗ, vốn là dấu hiệu kinh điển của lỗi phân chia tế bào. Vật chất di truyền trong các vi nhân này mờ dần theo tuổi, cùng nhịp thời gian với các tế bào thần kinh có bộ gen xáo trộn.

Vì sao những tế bào thần kinh lỗi biến mất

Bộ não đang phát triển tạo ra dư thừa tế bào thần kinh rồi loại bỏ một phần lớn trong số đó thông qua quá trình chết tế bào theo chương trình. Ước tính cho vỏ não người dao động từ 20% đến 50% tế bào thần kinh bị mất trong quá trình phát triển, với đợt lớn nhất, lên tới khoảng 30%, diễn ra quanh thời điểm sinh. Các nhà sinh học từ lâu đã biết điều này xảy ra, nhưng không biết vì sao những tế bào cụ thể lại bị chọn.

Dữ liệu mới đưa ra một câu trả lời. Nhóm đã phân tích hoạt động gen trong 44.861 tế bào não riêng lẻ và phát hiện rằng các tế bào thần kinh mang nhiều biến thể số lượng bản sao có hoạt động thấp bất thường ở những gen xây dựng và duy trì synapse, tức các kết nối giữa tế bào thần kinh. Một nhóm nhỏ trong số các tế bào này cũng cho thấy hoạt động mạnh của các chương trình chết tế bào. Các tế bào thần kinh non cạnh tranh để kết nối vào mạch thần kinh, và những tế bào không tạo được kết nối thường chết đi.

“Sự cạnh tranh giành synapse này đã được mô tả trong nhiều năm, nhưng chưa có sự hiểu biết ở cấp độ bộ gen”, Walsh nói. “Chúng tôi đã không nhận ra rằng cuộc đấu tranh sinh tồn này, cuộc cạnh tranh kiểu Darwin này, chính là cơ chế kiểm soát chất lượng của tự nhiên trong não bộ.”

Những tế bào thần kinh sống sót mang một dấu hiệu đáng chú ý. Các vùng bộ gen chứa gen liên quan đến tự kỷ và gen thuộc phía tiếp nhận của synapse hiếm khi bị phá vỡ ở tế bào thần kinh từ những bộ não lớn tuổi hơn, cho thấy những tế bào bị tổn thương ở các vùng đó chính là những tế bào đã bị loại bỏ. “Điều này gợi ý rằng những tế bào thần kinh sống sót có thể là những tế bào giữ được bộ gen nguyên vẹn nhất trong quá trình phát triển”, Christos Proukakis, nhà thần kinh học tại University College London, người không tham gia nghiên cứu, chia sẻ với nhóm tin tức của Nature.

So sánh với những gì đã biết

Sự hỗn loạn di truyền ở giai đoạn phát triển sớm không phải là điều mới. Có tới 73% phôi người giai đoạn đầu chứa các tế bào mang lỗi nhiễm sắc thể lớn, và có tới 30% tế bào tiền thân, loại tế bào sinh ra tế bào thần kinh, cho thấy tổn thương tương tự. Walsh dẫn ví dụ các phòng khám hỗ trợ sinh sản, nơi thường xuyên thấy những phôi đầy tế bào bất thường nhưng vẫn phát triển thành những đứa trẻ khỏe mạnh. Điều chưa rõ là liệu sự hỗn loạn đó có tồn tại đến các tế bào thần kinh trưởng thành hay không, và các nghiên cứu trước đây trên não người lớn đã đưa ra những câu trả lời trái ngược nhau.

Nghiên cứu này cho thấy cả hai phía đều đúng một phần. Tế bào thần kinh bị tổn thương phổ biến trước khi sinh và trở nên hiếm sau đó. Khi đợt sàng lọc quanh thời điểm sinh kết thúc, tỷ lệ này khá ổn định: khoảng 7,1% tế bào thần kinh mang biến thể lan rộng ở trẻ đến hai tuổi và khoảng 4,8% ở người trên 60 tuổi. Việc loại bỏ chậm hơn các tế bào thần kinh có biến thể nhỏ hơn tiếp diễn suốt đời. Gộp dữ liệu của mình với sáu nghiên cứu trước đó, các tác giả ước tính quá trình rỉ rả chậm này loại bỏ khoảng 13% tế bào thần kinh trong 60 năm, gần với mức suy giảm khoảng 10% số lượng tế bào thần kinh đo được bằng cách đếm tế bào trong não lão hóa.

Tổn thương dường như bắt đầu từ trước khi tế bào thần kinh ra đời. Các điểm đứt gãy trong DNA tập trung ở những vùng được sao chép sớm khi tế bào phân chia, đúng kiểu mẫu dự kiến từ lỗi phân chia ở tế bào tiền thân chứ không phải ở tế bào thần kinh trưởng thành, vốn không còn phân chia nữa.

Những điều nghiên cứu chưa giải đáp

Không ai trực tiếp quan sát một tế bào thần kinh chết đi trong nghiên cứu này. Mỗi bộ não chỉ được lấy mẫu một lần, sau khi tử vong, nên việc loại bỏ được suy ra bằng cách so sánh tỷ lệ tế bào thần kinh bị tổn thương ở những người khác nhau, ở các độ tuổi khác nhau. Số người hiến tặng còn ít: chín bộ não trước sinh và bảy bộ não sau sinh trong phân tích chính. Không có mẫu nào từ tam cá nguyệt thứ ba, nên thời điểm chính xác của đợt sàng lọc, trước hay sau khi sinh, vẫn chưa được biết.

Cơ chế vẫn chỉ là một mối tương quan. Các tế bào thần kinh bị tổn thương cho thấy hoạt động gen synapse yếu và tín hiệu chết tế bào mạnh, nhưng nghiên cứu không chứng minh rằng kết nối kém là yếu tố kích hoạt việc loại bỏ chúng. Mối liên hệ với tự kỷ cũng là một giả thuyết: nhóm chưa so sánh não của người mắc tự kỷ hoặc động kinh với não của người không mắc.

Một số tế bào thần kinh bị tổn thương cũng tồn tại đến tuổi già trong những bộ não khỏe mạnh. Các nhà nghiên cứu chưa biết sự đa dạng di truyền còn sót lại đó là một sản phẩm phụ vô hại hay phục vụ mục đích nào đó.

Câu hỏi thường gặp về tế bào não và lỗi DNA

Não có mất tế bào thần kinh trước và sau khi sinh không?

Có. Vỏ não người đang phát triển tạo ra nhiều tế bào thần kinh hơn số nó giữ lại và loại bỏ ước tính 20% đến 50% trong số đó qua quá trình chết tế bào theo chương trình, với một đợt lớn quanh thời điểm sinh. Nghiên cứu này cho thấy những tế bào thần kinh có bộ gen bị tổn thương nặng nằm trong số những tế bào bị loại bỏ đầu tiên.

Các tế bào thần kinh trong cùng một bộ não có DNA giống hệt nhau không?

Không. Mỗi người là một thể khảm di truyền. Trong nghiên cứu này, khoảng 64% tế bào thần kinh trước sinh và khoảng 22,5% tế bào thần kinh ở người từ sáu tuổi trở lên mang ít nhất một biến thể số lượng bản sao, tức một đoạn DNA bị nhân đôi hoặc bị mất.

Phát hiện này có liên quan đến bệnh tự kỷ không?

Có thể, nhưng chưa được chứng minh. Các tế bào thần kinh sống sót hiếm khi bị tổn thương ở các gen liên quan đến tự kỷ, gợi ý rằng đợt sàng lọc giúp bảo vệ những gen này. Liệu quá trình này có diễn ra khác đi ở người tự kỷ hay không thì vẫn chưa được kiểm chứng.

Điều này có ảnh hưởng đến não người trưởng thành không?

Việc loại bỏ chậm các tế bào thần kinh có lỗi DNA nhỏ hơn tiếp diễn suốt đời. Các nhà nghiên cứu hiện đang tìm hiểu xem chính quá trình này có đóng vai trò trong các bệnh thoái hóa thần kinh như Alzheimer hay không.

Bước tiếp theo

Nghiên cứu được công bố trên Nature ngày 28 tháng 10 năm 2026 dưới dạng truy cập mở. Nhóm của Boston Children’s và Harvard hiện đang nghiên cứu xem việc loại bỏ các tế bào thần kinh lỗi có khác biệt ở não đang phát triển của những người mắc tự kỷ và các rối loạn phát triển thần kinh khác hay không, và liệu cùng cơ chế này có góp phần vào sự suy giảm tế bào thần kinh trong bệnh Alzheimer hay không. “Chúng tôi nghĩ rằng rất nhiều bệnh khác nhau có thể cho thấy những bất thường trong quá trình này”, Walsh nói. “Nó đã mở ra cả một vũ trụ mới để suy ngẫm.”

Tài liệu tham khảo: Shao et al., “Perinatal elimination of genetically aberrant human cortical neurons,” Nature, 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-11190-3

Thẻ: khoa học thần kinh, Boston Children's Hospital, di truyền học, Harvard Medical School, nơ-ron, phát triển não bộ